Die Reina Sofía ist der Königin von Spanien gewidmet und befindet sich am südlichen Ende von Madrids sogenanntem Goldenen Dreieck der Kunst, zu dem auch das Prado und das Museo Thyssen-Bornemisza. Die umfangreiche und makellos kuratierte Sammlung von 21.000 Kunstwerken ist der Kunst des 20. Jahrhunderts gewidmet und konzentriert sich stark auf spanische Künstler, darunter hervorragende Werkgruppen von Dalí und Picasso, den beiden größten modernen Meistern des Landes (es gibt auch eine beträchtliche Portion von Miró).Seit 1992 beherbergt das Museum Guernica, vielleicht Picassos berühmtestes Meisterwerk, das zuvor eine Residenz im Prado's hatte Casón del Buen Retiro; ein umstrittener Schritt, wie der Wille des Künstlers erklärte, er wolle, dass das Werk im Prado ausgestellt wird. Diese bewegende Arbeit ist ein starker Protest gegen die Schrecken des Krieges, ausgelöst durch den brutalen nationalistischen Brandanschlag auf das Dorf Guernica im Jahr 1937.Das zentrale Gebäude des Museums ist das alte Allgemeine Krankenhaus von Madrid, das 1969 geschlossen wurde. Umfangreiche Renovierungsarbeiten haben das Gebäude seitdem erheblich erweitert. 1989 wurden drei markante Glasumwälztürme hinzugefügt, bevor das Museum 1992 offiziell eingeweiht wurde. 2005 wurde eine Erweiterung von 92 Millionen Euro abgeschlossen.Obwohl nur wenige Nicht-Spanier vertreten sind, beherbergt das Museum dennoch eine Reihe wichtiger Werke von Man Ray, Donald Judd, Robert Delaunay, Damien Hirst, Francis Bacon und anderen. Exzellente Wechselausstellungen finden inmitten der Dauerausstellungen statt, und auch im Außenposten des Museums, dem Palast de Cristal.

Dieses weltberühmte Gemälde ist Picassos sensationelle Hommage an die Opfer des spanischen Bürgerkriegs.

Die Reina Sofía besitzt eine erstaunliche Sammlung von Werken von Spaniens geliebtem Surrealisten Salvador Dalí.

Einige von Mirós wichtigsten Werken finden sich im Museo Reina Sofía.